十多年前，放射腫瘤學(xué)家注意到一個(gè)有趣的現(xiàn)象:有時(shí)局部使用放射治療腫瘤可以刺激免疫系統(tǒng)，使整個(gè)免疫系統(tǒng)地攻擊癌癥。這就好像使用輻射可以以某種方式喚醒免疫系統(tǒng)，使其意識(shí)到癌癥的存在。從那時(shí)起，人們就開始努力利用這種效應(yīng)，希望通過(guò)放射療法和免疫療法的結(jié)合創(chuàng)造出這種系統(tǒng)性的抗癌活性。

        不幸的是，“我們已經(jīng)嘗試了許多與放射療法的結(jié)合——三聯(lián)療法，不同的目標(biāo)策略等——但我們?nèi)匀徊荒苤斡[瘤，”劍橋大學(xué)(CU)癌癥中心的研究員、醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)的助理教授Sana Karam醫(yī)學(xué)博士說(shuō)道。

        那么是什么導(dǎo)致了腫瘤對(duì)放療的抗藥性呢?在發(fā)表在《Journal of the National Cancer Institute》上的一項(xiàng)新研究中，Karam和同事們表示，這可能是由于一種被稱為T調(diào)節(jié)細(xì)胞或Treg細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞。正如身體有打開免疫系統(tǒng)的機(jī)制一樣，它也有關(guān)閉免疫系統(tǒng)的方法，Treg就是其中一種，它的功能就像一個(gè)“關(guān)閉”開關(guān)，阻止免疫系統(tǒng)在健康組織中*運(yùn)行。Treg是一種免疫抑制細(xì)胞，可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞。但是Treg也阻止T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。

        在這項(xiàng)研究中，Karam與作者Ayman Oweida博士一起發(fā)現(xiàn)，僅僅放療或Treg耗損不足以殺死生長(zhǎng)在小鼠體內(nèi)的頭頸部癌癥，但是這兩種策略結(jié)合起來(lái)可以有效地減少腫瘤。這種策略是有道理的:輻射打開了免疫系統(tǒng)，而Treg的消耗確保了癌癥無(wú)法關(guān)閉它。“如果你只是通過(guò)去除Treg來(lái)達(dá)到這個(gè)目的，就沒(méi)有效應(yīng)T細(xì)胞。你需要一些東西來(lái)刺激免疫系統(tǒng)，一些東西來(lái)激活T效應(yīng)細(xì)胞，在我們的研究中，輻射就發(fā)揮這個(gè)作用。不幸的是，我們沒(méi)有一種好的、安全的藥劑可以安全清除人類體內(nèi)的Treg。我們這樣做是一個(gè)了解生物學(xué)的好方法，但對(duì)樣本來(lái)說(shuō)，這不是一個(gè)好策略，”Karam說(shuō)。

        這就不得不說(shuō)第二部分的研究。Karam也在進(jìn)行一個(gè)關(guān)于早期胚胎發(fā)育的研究。具體來(lái)說(shuō)，在發(fā)育中的大腦中，EphB4和ephrinB2之間的“握手”對(duì)神經(jīng)發(fā)生至關(guān)重要，但之前的研究表明，在包括頭頸部和胰腺癌在內(nèi)的許多癌癥中，EphB4和/或ephrinB2的水平都有所上升。“對(duì)EphB4的研究不僅針對(duì)癌癥，還針對(duì)許多免疫系統(tǒng)起關(guān)鍵作用的疾病。在癌癥方面，我們已經(jīng)證明，當(dāng)你抑制了EphB4和ephrinB2之間的相互作用，你的腫瘤生長(zhǎng)就會(huì)減少。我們正在CU癌癥中心開展一項(xiàng)試驗(yàn)，使用一種藥物抑制EphB4-ephrinB2之間的相互作用。但是我們也想知道為什么抑制這種相互作用會(huì)對(duì)腫瘤起作用，”Karam說(shuō)道。

        該小組近與作者Shilpa Bhatia博士共同發(fā)表在《Cancer Research》雜志上的論文顯示，抑制這種EphB4和ephrinB2之間的通訊顯著的結(jié)果是T調(diào)節(jié)細(xì)胞的減少。“這*是機(jī)緣巧合，”Karam說(shuō)。“在這項(xiàng)研究中，我們真的沒(méi)有研究Treg的計(jì)劃。許多研究都集中在激活T效應(yīng)細(xì)胞上。但是我們?cè)谖覀兊哪Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們以支持EphB4-ephrinB2的相互作用時(shí)，我們并沒(méi)有看到更多的T效應(yīng)細(xì)胞，而是突然清除了Treg抑制細(xì)胞使T效應(yīng)細(xì)胞能夠更加活躍并發(fā)揮作用。”Karam說(shuō)道:“這兩項(xiàng)研究都是同時(shí)進(jìn)行的，我們碰巧在Tregs上找到了共同點(diǎn)。這就是科學(xué)之美，你永遠(yuǎn)不知道你會(huì)得到什么。”

        在與作者Shelby Lennon共同發(fā)表在《Clinical Cancer Research》雜志上的第三項(xiàng)研究中，研究小組在胰腺癌模型中測(cè)試了ephrinB2的抑制作用。長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員都知道胰腺癌的ephrinB2表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。通過(guò)與多個(gè)合作者合作，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制ephrinB2會(huì)導(dǎo)致這些腫瘤纖維化程度更低，這意味著腫瘤被交聯(lián)膠原纖維包裹的密度更低，此前已有研究證明抗癌藥物在胰腺腫瘤中的滲透能力較差,胰腺癌受到免疫系統(tǒng)影響的程度也更低，且更容易轉(zhuǎn)移。

        Karam說(shuō):“我們看到纖維化顯著減少，疾病負(fù)擔(dān)顯著減輕。” 通常，新的抗癌藥物是“自下而上”或“自上而下”進(jìn)行測(cè)試的的:要么對(duì)許多藥物進(jìn)行細(xì)胞測(cè)試，以期發(fā)現(xiàn)特定的弱點(diǎn);或者，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特定的弱點(diǎn)，并設(shè)計(jì)了一種藥物來(lái)利用它。

        目前關(guān)于Treg的兩項(xiàng)研究似乎碰巧來(lái)自兩個(gè)方向。首先，在一種自上而下的方法中，Treg的存在似乎有助于癌癥抵抗放療;第二，在自下而上的方法中，似乎抑制EphB4-ephrinB2軸可以抑制這些Treg。

        Karam說(shuō):“只有當(dāng)你真正了解了基本的生物學(xué)原理，了解了事物運(yùn)作的機(jī)制，你才能開發(fā)出對(duì)抗癌癥的合理療法。”現(xiàn)在，隨著對(duì)Treg產(chǎn)生放射治療耐藥，以及減少EphB4-ephrinB2可以減少Treg的認(rèn)識(shí)，該小組可以繼續(xù)開發(fā)安全有效的藥物，以靶向這種癌癥生長(zhǎng)和耐藥機(jī)制。